Rivaroxaban ( Xarelto ) ha dimostrato di essere efficace nel trattamento del tromboembolismo venoso negli adulti, e presenta un rischio ridotto di sanguinamento rispetto agli anticoagulanti standard.
Sono stati sviluppati regimi pediatrici di Rivaroxaban per il trattamento del tromboembolismo venoso nei bambini e negli adolescenti.
In questo programma di fase 2, sono stati condotti tre studi per valutare il trattamento con Rivaroxaban in bambini di età inferiore ai 6 mesi, di età compresa tra 6 e 5 anni e di età compresa tra 6 e 17 anni.
Gli studi hanno utilizzato un disegno multicentrico a braccio singolo in 54 siti in Australia, Europa, Israele, Giappone e Nord America.
Sono stati inclusi bambini con tromboembolia venosa confermata obiettivamente, precedentemente trattati con Eparina a basso peso molecolare, Fondaparinux o un antagonista della vitamina K per almeno 2 mesi o, in bambini che avevano tromboembolia venosa correlata al catetere, per almeno 6 settimane.
È stato somministrato Rivaroxaban per via orale in una dose equivalente a 20 mg aggiustato per il peso corporeo, sulla base di previsioni di modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia e dati di EINSTEIN-Jr di fase 1 in giovani adulti, in un regime di dosaggio una volta al giorno ( compresse; per quelli di età compresa tra 6 e 17 anni ), due volte al giorno ( in sospensione; per quelli di età compresa tra 6 mesi e 11 anni ) o tre volte al giorno ( in sospensione; per quelli di età inferiore ai 6 mesi ) per 30 giorni ( o 7 giorni per quelli di età inferiore ai 6 mesi ).
L'obiettivo primario era definire i regimi di trattamento con Rivaroxaban che corrispondessero all'intervallo target di esposizione per gli adulti.
Il principale esito di sicurezza era rappresentato dal sanguinamento maggiore e dal sanguinamento non-maggiore ma clinicamente rilevante.
Gli esiti di efficacia predefiniti erano tromboembolismo venoso ricorrente sintomatico e deterioramento asintomatico su imaging ripetuto alla fine del periodo di trattamento dello studio.
Tra il 2013 e il 2017 sono stati arruolati 93 bambini ( 10 bambini di età inferiore ai 6 mesi; 15 bambini di età compresa tra 6 mesi e 1 anno; 25 bambini di età compresa tra 2 e 5 anni; 32 bambini di età compresa tra 6 e 11 anni; e 11 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni ) nello studio.
89 bambini ( 96% ) hanno completato il trattamento in studio ( 30 giorni di trattamento o 7 giorni in quelli di età inferiore ai 6 mesi ) e 93 bambini ( 100% ) hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio ed erano valutabili per gli endpoint primari.
Nessuno dei bambini ha avuto una emorragia maggiore e 4 di questi bambini ( 4% ) hanno presentato una emorragia non-maggiore ma clinicamente rilevante ( 3 bambine di età compresa tra 12 e 17 anni con menorragia e un bambino tra 6 e 11 anni con sanguinamento gengivale ).
Non è stato riscontrato nessun tromboembolismo venoso ricorrente sintomatico in nessun paziente ( 0% ).
24 pazienti su 75 ( 32% ) con imaging ripetuto hanno presentato risoluzione del proprio carico trombotico, 43 pazienti ( 57% ) sono migliorati e 8 ( 11% ) sono rimasti invariati.
Nessun paziente è peggiorato.
È stata confermata l'esposizione terapeutica a Rivaroxaban con dosaggio una volta al giorno nei bambini con peso corporeo di almeno 30 kg e con dosaggio due volte al giorno nei bambini con peso corporeo di almeno 20 kg e inferiore a 30 kg.
I bambini con ridotto peso corporeo ( inferiore a 20 kg, in particolare inferiore a 12 kg ) hanno mostrato esposizioni basse, quindi, per studi futuri, i dosaggi di Rivaroxaban saranno rivisti per queste categorie di peso, in modo da corrispondere all'intervallo target di esposizione per gli adulti.
Durante lo studio 61 bambini su 93 ( 66% ) hanno manifestato eventi avversi. La piressia era l'evento avverso più comune ( 10 eventi, 11% ) e anemia e neutropenia o neutropenia febbrile erano gli eventi di grado 3 o peggiori più frequenti ( quattro eventi ciascuno, 4% ).
Nessun bambino è deceduto o ha sospeso Rivaroxaban a causa di eventi avversi.
Il trattamento con Rivaroxaban adeguato al peso corporeo sembra essere sicuro nei bambini.
I regimi di trattamento confermati nei bambini con peso corporeo di almeno 20 kg e i regimi di trattamento rivisti previsti in quelli con peso corporeo inferiore a 20 kg saranno valutati nello studio EINSTEIN-Jr di fase 3 in bambini con tromboembolismo venoso acuto. ( Xagena2019 )
Monagle P et al, Lancet Haematology 2019; 6: 500-509
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