Dabigatran etexilato ( Pradaxa ) è un anticoagulante orale diretto in grado di superare i limiti dello standard di cura nei bambini con tromboembolia venosa.
Lo studio studio clinico DIVERSITY ha esaminato l'adeguatezza di un algoritmo di dosaggio pediatrico di Dabigatran e l'efficacia e la sicurezza di Dabigatran dosato secondo tale algoritmo rispetto allo standard di cura nel trattamento dei bambini con tromboembolia venosa.
DIVERSITY è uno studio di non-inferiorità di fase 2b/3 randomizzato, controllato, in aperto, a gruppi paralleli, condotto in 65 Centri in 26 Paesi.
Lo standard di cura ( Eparina a basso peso molecolare, Eparina non-frazionata, antagonisti della vitamina K o Fondaparinux ) è stato confrontato con un regime di dosaggio orale pediatrico di Dabigatran ( nomogramma aggiustato per età e peso ) nei bambini di età inferiore ai 18 anni con tromboembolia venosa acuta inizialmente trattata ( 5-21 giorni ) con anticoagulante parenterale, con necessità di una terapia anticoagulante per almeno 3 mesi.
I pazienti sono stati randomizzati allo standard di cura o a Dabigatran, e stratificati per età ( da 12 a meno di 18 anni, da 2 a meno di 12 anni e dalla nascita a meno di 2 anni ).
L'endpoint composito primario di efficacia ( analisi intent-to-treat [ ITT ] ) era la percentuale di bambini con risoluzione completa del trombo e assenza di tromboembolia venosa ricorrente e morte correlata a tromboembolia venosa.
È stato utilizzato un margine di non-inferiorità delle differenze assolute del 20%.
Gli endpoint secondari includevano la sicurezza ( determinata da eventi di sanguinamento maggiore; analisi del tempo all'evento sul set trattato ) e le relazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche ( analisi descrittive ).
Tra il 2014 e il 2019 sono stati arruolati 328 bambini. 267 sono stati assegnati in modo casuale ( 90, 34%, allo standard di cura e 177, 66%, a Dabigatran ) e inclusi nelle analisi.
L'esposizione mediana allo standard di cura è stata di 85.0 giorni e a Dabigatran di 84.5 giorni.
Proporzioni simili di bambini trattati con standard di cura e Dabigatran hanno raggiunto l'endpoint composito di efficacia ( 38 su 90, 42%, vs 81 su 177, 46%; differenza ponderata di Mantel-Haenszel, −0.04; P minore di 0.0001 per non-inferiorità ).
Eventi di sanguinamento durante il trattamento sono stati segnalati in 22 bambini su 90 ( 24% ) che avevano ricevuto cure standard e in 38 su 176 bambini ( 22% ) che erano stati trattati con Dabigatran ( hazard ratio, HR 1.15; P=0.61 ); gli eventi di sanguinamento maggiore sono stati simili tra i gruppi ( 2 su 90, 2%, e 4 su 176, 2%; HR 0.94; P=0.95 ).
Le curve farmacocinetiche-farmacodinamiche hanno mostrato una relazione lineare tra la concentrazione plasmatica totale di Dabigatran e il tempo di trombina diluito e il tempo di coagulazione all'ecarina, e una relazione non-lineare con il tempo di tromboplastina parziale attivata ( aPTT ); le curve sono risultate simili a quelle degli adulti.
Sono stati segnalati eventi avversi gravi per 18 dei 90 bambini ( 20% ) trattati con cure standard e 22 dei 176 bambini ( 13% ) che avevano ricevuto Dabigatran.
Gli eventi avversi gravi più comuni sono stati disturbi vascolari ( standard di cura 3 su 90, 3%; Dabigatran 2 su 176, 1% ) e disturbi gastrointestinali ( standard di cura 2 su 90, 2%; Dabigatran 5 su 176, 3% ).
Si è verificato un decesso durante il trattamento nel gruppo standard di cura ( sanguinamento retroperitoneale, considerato non-correlato al trattamento dai ricercatori dello studio ).
Un algoritmo di dosaggio di Dabigatran aggiustato per età e peso è risultato appropriato nei bambini di età compresa tra la nascita e meno di 18 anni con tromboembolia venosa. Dabigatran è risultato non-inferiore allo standard di cura in termini di efficacia, con relazioni farmacocinetiche - farmacodinamiche simili a quelle osservate negli adulti e potrebbe essere un'alternativa adeguata allo standard di cura. ( Xagena2021 )
Halton J et al, Lancet Haematology 2021; 8: 22-33
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